En esta segunda parte nos vamos a fijar en el NO en su relación con el alargamiento de la vida en el gusano redondo , el sistema inmunólogico y las bacterias.
Alargamiento de la vida en el gusano Caerorhabditis elegans
Según un trabajo de Evgeny Nudler y publicado en la revista CELL los gusanos Caenorhabditis elegans, que se utilizan habitualmente en el laboratorio para estudios de envejecimienyo, viven un 50% más si se alimentan de la bacteria Bacilus subtilis que produce NO, que si se alimentan de la bacteria Escherichia coli que no produce NO.
Lo sorprendente es que el NO producido por las bacterias, pasa al gusano y activa un conjunto de 65 genes.
A continuación reproducimos unos párrafos de la noticia de Europa Press (1).
"Nuestros propios niveles de óxido nítrico disminuyen a medida que envejecemos, un descenso que puede contribuir al envejecimiento normal", dice Evgeny Nudler, catedrático de Bioquímica de la NYU Langone Medical Center y director del estudio. Así, especula con que suplementos de bacterias podrían proporcionar un impulso saludable mediante el suministro a los seres humanos con alguno de los compuestos que le faltan.
"En los gusanos, ahora sabemos que las bacterias pueden utilizar óxido nítrico no sólo en su propio beneficio sino también para proporcionar a su anfitrión con una respuesta beneficiosa, y lo mismo podría ser cierto en un intestino humano --afirma el doctor Nudler--. Bien podría ser el caso de que nuestras bacterias comensales controlan algunos de nuestros genes, por lo menos en el intestino, para proteger a las células contra el estrés y el declive relacionado con la edad. Las bacterias comensales proporcionan un beneficio a los organismos que colonizan".
"Lo que se ha encontrado es que el gas óxido nítrico producido en bacterias dentro de los gusanos se difunde en el tejido del gusano y activa un conjunto muy específico de genes que actúan a través de dos reguladores maestros, HSF-1 y daf 16-, dando como resultado una alta resistencia a la tensión y una vida más larga", resume Nudler. A su juicio, resulta "sorprendente" que una pequeña molécula producida por un microorganismo pueda afectar "dramáticamente" la fisiología y la vida útil incluso de otro organismo a través de la señalización celular directa ".
El NO y el sistema inmunólogico
Como comentamos en la primera parte, los macrófagos utilizan el NO para matar a los microbios. Esto lo logran induciendo a la enzima NOS que produce gran cantidad de NO. Los macrofágos no resultan dañados por el NO, por lo que se deduce que tienen que tener algún sistema de defensa. No se sabe cual es su sistema de protección pero si se conocen dos vías que utilizan algunas bacterias para protegerse del NO."Una es la síntesis de proteínas que contienen Fe, lo cual les permite atrapar al NO y convertirlo en una molécula inocua. Un ejemplo muy interesante de estas proteínas son las flavohemoglobinas de las bacterias, las cuales son capaces de oxigenar al NO para formar nitrato (NO3), que es una forma no tóxica del nitrógeno; se ha observado que las bacterias que son incapaces de sintetizar dicha flavohemoglobina son altamente sensibles al NO y, por lo tanto, pierden su patogenicidad.
Otro mecanismo de resistencia al NO se descubrió en Helicobacter pylori, que es una bacteria que se aloja en la película mucilaginosa del estómago y que se asocia con la existencia de gastritis crónica y cáncer del estómago. Esta bacteria produce la enzima arginasa que consume a la arginina del huésped. La arginina es el aminoácido precusor en la producción del NO, por lo que la actividad de la arginasa resulta en la carencia de arginina para la síntesis de NO por parte de la NOS de los macrófagos. De esta manera H. pylori evade a uno de los mecanismos de defensa del sistema inmune del huésped " (2).
Como comentamos en la primera parte, los macrófagos utilizan el NO para matar a los microbios. Esto lo logran induciendo a la enzima NOS que produce gran cantidad de NO. Los macrofágos no resultan dañados por el NO, por lo que se deduce que tienen que tener algún sistema de defensa. No se sabe cual es su sistema de protección pero si se conocen dos vías que utilizan algunas bacterias para protegerse del NO."Una es la síntesis de proteínas que contienen Fe, lo cual les permite atrapar al NO y convertirlo en una molécula inocua. Un ejemplo muy interesante de estas proteínas son las flavohemoglobinas de las bacterias, las cuales son capaces de oxigenar al NO para formar nitrato (NO3), que es una forma no tóxica del nitrógeno; se ha observado que las bacterias que son incapaces de sintetizar dicha flavohemoglobina son altamente sensibles al NO y, por lo tanto, pierden su patogenicidad.
Otro mecanismo de resistencia al NO se descubrió en Helicobacter pylori, que es una bacteria que se aloja en la película mucilaginosa del estómago y que se asocia con la existencia de gastritis crónica y cáncer del estómago. Esta bacteria produce la enzima arginasa que consume a la arginina del huésped. La arginina es el aminoácido precusor en la producción del NO, por lo que la actividad de la arginasa resulta en la carencia de arginina para la síntesis de NO por parte de la NOS de los macrófagos. De esta manera H. pylori evade a uno de los mecanismos de defensa del sistema inmune del huésped " (2).
¿Como produce su efecto el NO sobre los microbios?
Parece que el NO interrumpe pasos claves del ciclo de Krebs o de los ácidos tricarbóxilicos , que se producen en la mitocondria. En el caso de la bacteria Salmonela enterica que aparece en la imagen, impide que produzca los aminoácidos esenciales metionina y lisina."Richardson y sus colegas encontraron que el óxido nítrico y sus derivados, lanzan un ataque en varios puntos del Ciclo de Krebs, también conocido como el ciclo de los ácidos tricarboxílicos. Este ciclo es la segunda etapa de la respiración celular, en donde el combustible se descompone para liberar energía necesaria para el crecimiento ydivisión celular.
Los investigadores describen cómo múltiples interrupciones en este ciclo crean una serie de consecuencias bioquímicas que impiden que Salmonella obtenga metionina y lisina. El óxido nítrico también bloquea ciertos genes reguladores que de lo contrario aportarían a Salmonella unas rutas bioquímicas alternativas para producir estos dos aminoácidos esenciales"(3).
En la imagen aparece la bacteria Deinococcus radiodurans, considerada por el Libro Guiness de los Records como la bacteria más resistente del mundo. Puede resistir niveles de radiación mil veces superiores al ser humano.
"El equipo de Brian Crane y Bhumit Patel ha descubierto un gen en la D. radiodurans que, cuando es expuesto a la radiación ultravioleta, aumenta la producción de una enzima responsable de la formación de óxido nítrico.
En los experimentos realizados con bacterias manipuladas genéticamente para que careciesen de este gen, los investigadores han comprobado que dichas bacterias aún son capaces de autorrepararse cuando sufren daños como consecuencia de la exposición a la radiación, pero no crecen ni proliferan. Si se bloquea la señal del óxido nítrico, las células se autorreparan pero no se dividen.
En otras palabras, la bacteria es mucho más vulnerable a los daños de la radiación cuando no cuenta con la ayuda del óxido nítrico.
Sin embargo, los investigadores han descubierto, con asombro, que la ausencia de óxido nítrico no tiene ningún efecto sobre la capacidad de las bacterias para resistir la acción de otras amenazas, como los daños por oxidación vinculados a los radicales libres tóxicos"(4).
Al óxido nítrico se le puede aplicar la frase de Paracelso "la dosis hace el veneno". Puede ser bueno a malo según la dosis, según las circunstancias y según quién lo aplique y para qué.
En la tercera parte hablaremos del NO en relación con el melanoma.
1- http://www.europapress.es/salud/noticia-bacterias-productoras-oxido-nitrico-prolongan-vida-gusanos-20130215162651.html
2-http://www.blogger.com/blogger.g?blogID=8587339846371068497#editor/target=post;postID=8292537358824728067;onPublished
3-http://noticiasbiociencias.blogspot.com.es/2011/08/descubierto-un-nuevo-objetivo-para-el.html
4-http://www.amazings.com/ciencia/noticias/251109c.html
2-http://www.blogger.com/blogger.g?blogID=8587339846371068497#editor/target=post;postID=8292537358824728067;onPublished
3-http://noticiasbiociencias.blogspot.com.es/2011/08/descubierto-un-nuevo-objetivo-para-el.html
4-http://www.amazings.com/ciencia/noticias/251109c.html
Hola, Julián,
ResponderEliminarTe felicito por el grupo de artículos. Como siempre, estás decidido a investigar moléculas y procesos 'ambiguos' y hasta contradictorios, que parecen provocar situaciones patológicas o curarlas, a veces dependiendo de la dosis o de la célula que las produce. Lo haces con el tema de los antioxidantes y ahora con el NO ;)
Leí algo al respecto hace tiempo y sí percibí su interés pero, como siempre, rehuí las complejidades y aparentes contradicciones porque buscaba respuestas prácticas. Por ello, tu blog y el mío se complementan.
Como la cabra tira al monte, me ha fascinado esa manera como el NO parece interrumpir el ciclo de Krebs cuando es usado contra microbios como el de la salmonella, impidiendo su replicación. Eso me lleva apensar si hace lo mismo con la cadena respiratoria de las células sanas, obligándolas a usar la glucólisis anaeróbica y conduciéndolas a una situación que puede derivar en un tumor.
Pero, por otra, parte, continúas diciendo que las bacterias más resistentes a la radiación lo hacen gracias a una enzima que aumenta la producción de NO y que, cuando se bloquea, impide que proliferen.
¿No hay ahí una contradicción? ¿O se trata, de nuevo, de un efecto opuesto dependiendo del proceso o el lugar donde se produce? ¿Crees que tal vez depende de la dosis, como dice al final?
Un saludo
Alfonso
Alfonso, como las bacterias son células entiendo que la forma de actuar sobre ellas sea muy parecido a como actúa sobre las células somáticas. Sería por ejemplo el caso de neurotoxicidad por exceso de No en un ataque isquémico cerebral . Sin embargo en el caso del cancer el efecto no produce la muerte (como ocurre en las bacterias cuando las atacan los macrófagos, o en la neurotoxicidad) sino que aumenta su capacidad de supervivencia. Para mí es un caso de dosis. Se ha comprobado que con la terapia con cisplatino la cantidad de NO aumenta hasta 5 veces. Con estas dosis de NO se provoca el bloqueo de la proteína PHD2 que actúa rompiendo la HIF- 1 alfa y también el bloqueo de la caspasa 3, como explico en la tercera parte de este artículo. Yo creo que aquí puede estar una de las claves.
EliminarSegún lo anterior, en hipoxia suave el NO favorecería la replicación y supervivencia de las células del cáncer y en hipoxia fuerte (por ej. ictus cerebral o ataque cardíaco) produciría su muerte al actuar sobre el ciclo de Krebs y sobre el DNA. Por supuesto todo esto es especulativo.
El NO es como el doctor Yekyll y Mr. Hyde.
Un saludo, Julián