Además de la importancia de la inflamación y la recomendación de buscar fármacos similares a la metformina, que actúa en fases tardías del cáncer, probablemente ricas en antioxidantes (según su hipótesis), concede especial importancia a dos genes: el oncogén MYC y el gen supresor de tumores p53.
El oncogen MYC juega un papel central, ya que controla más de 1000 proteínas y tiene un papel fundamental en la división celular, que es uno de los caminos que propone estudiar Watson en lugar de los genes que intervienen fundamentalmente en crecimiento celular. Se ha descubierto que el MYC se controla por medio de la proteína BRD4 y esta se bloquea con el medicamento JQ1. El descubrimiento de la BRD4 se hizo utilizando metodologías de cribado de RNAi. Este tipo de metodología es la que Watson propone para otras investigaciones.
El estudio más a fondo del gen MYC es una de las propuestas con la que parecen estar de acuerdo muchos científicos.
El gen supresor p53 actúa activando genes cuya principal función es generar ROS para bloquear o producir la apoptosis de las células. El gen p53 es bloqueado por los represores MDM2 y MDM4. Watson considera que saber por qué unas veces p53 genera senescencia y otra apoptosis es un asunto de suma importancia.
De 1904 a 1908 Paul Ehrlich, el descubridor del Salvarsan contra la sífilis, había intentado encontrar una bala mágica contra el cáncer. Al final reconoció que las células cancerosas eran tan parecidas a las normales que era muy difícil encontrar algo que matara a unas y dejara intactas a las otras.
Sin embargo actualmente ya se conocen muchas diferencias en las células del cáncer, sobre todo en las células metastásicas, con respecto a las normales, algunas de las cuales comenta Watson. Ahora sería más fácil encontrar esas balas mágicas.
Watson propone matar las células cancerosas explotando sus debilidades metabólicas y oxidativas.
- las celulas ricas en MYC y altamente proliferativas tienen más anormalidades cromosómicas que las pobres en MYC.
- Las células del cáncer son empujadas a estados glucolíticos más agresivos que las hacen especialmente vulnerables a una repentina bajada de ATP.
La frase anterior se basa en un efecto observado en 1924 por Otto Warburg. Este se dio cuenta que las células cancerosas no metabolizaban la glucosa de la misma forma que las normales. Las células sanas normalmente obtienen la energía de la glucosa a través de la respiración aerobia en la que el oxígeno oxida totalmente la glucosa y la transforma en ATP (adenosintrifosfato) que es la forma de energía utilizable por las células. Sin embargo la mayoría de las células cancerosas utilizan la fermentación con producción de ácido láctico que es mucho menos eficiente en la producción de ATP. Las células cancerosas necesitan mucha más cantidad de glucosa para producir la misma cantidad de ATP que las sanas.
Antes de seguir analizando lo más destacado del artículo, voy a comentar algo que creo está causando confusión.
En una crítica que leímos antes de ver el artículo original decía: "En cambio, sobre el tema de los antioxidantes, le dan la razón: lo que es bueno como medida preventiva, puede no serlo cuando ya ha aparecido el tumor" (1). Algo por el estilo aparece en otras críticas.
Leyendo el artículo con detenimiento compruebo que Watson en ningún momento dice que los antioxidantes sean buenos como preventivos. Si dice que los radicales libres, cuando no son necesarios, están constantemente siendo neutralizados por proteínas antioxidantes endógenas, glutatión, tioredoxina, catalasa y superóxido reductasa. ¿De dónde proviene La confusión? Yo creo que de nombrar a distintas cosas por el mismo nombre y de la sección 22 del artículo que tiene dos frases confusas según mi opinión.
En todo lo demás estamos de acuerdo, incluido el título: "Suplementos nutritivos antioxidantes que destruyen radicales libres pueden haber causado más cánceres que han prevenido ".
Cita el caso de Linus Pauling que junto con Ewan Cameron escribió en 1979 " Cancer y vitamina C", acerca del gran potencial de la vitamina C como agente anti-cáncer. Dice que cuando murió de cáncer de próstata estaba tomando 12 gramos de vitamina C diarios. A continuación comenta: "a la luz de los datos recientes que sugieren con fuerza que mucha de la intratabilidad del cáncer en las últimas etapas proviene de tener muchos antioxidantes, es el momento de preguntarse si el uso de antioxidantes es más probable que cause cáncer a que lo prevenga". Como está hablando de las ultimas etapas del cáncer lo correcto sería preguntarse si los antioxidantes facilitan o estorban la curación.
Sigue comentando que los antioxidantes, vitaminas A, E, C, el mineral selenio y el betacaroteno no han mostrado efectividad en la prevención de cánceres gastrointestinales o en alargar la mortalidad. De hecho parece que acortan ligeramente la vida de quienes los toma. Futuros datos pueden de hecho mostrar que el uso de antioxidantes, particularmente de la vitamina E, conducen a pequeños numeros de cáncer que podrían no haber existido sin la suplementación antioxidante. Y seguido:" los arándanos deberían comerse porque saben bien no porque prevengan el cáncer ".
Dado el contexto está haciendo equivalentes a los arándanos con los suplementos antioxidantes, cosa que creo no es correcta. Una cosa son los antioxidantes que se toman con las frutas, verduras y hortalizas que a pesar de que en algún caso (como los arándanos) sean muy ricos en antioxidantes, es muy raro que las cantidades de antioxidantes consumidas sean peligrosas y otra cosa son los suplementos de antioxidantes . Así lo reconocen las guías alimentarias, que recomiendan un consumo abundante de frutas, verduras y hortalizas por su valor preventivo de muchas enfermedades. Otra cosa son los suplementos de vitaminas o minerales antioxidantes que se suenen tomar en cantidades grandes. Además, los arándanos precisamente han demostrado tener propiedades antiinflamatorias, antidiabéticas y neuroprotectivas. En ensayos con ratas a las que se daba un carcinógeno, se mostraron eficaces en la prevención de lesiones precancerosas de cáncer de colon. No podemos poner al mismo nivel un suplemento de vitamina E y los arándanos que tienen montones de fitoquímicos cuyo función aún no es bien conocida.
Lo que llamamos antioxidantes, como por ejemplo la vitamina C o la A o los taninos, tienen funciones muy diferentes, aparte de su función como antioxidantes. Algunos se sabe más o menos como actúan pero de la mayoría no se sabe cómo. Por tanto habría que discriminar y no meterlos a todos en el mismo saco.
Por casualidad leo "Consejos de tu farmacéutico" de febrero de 2013 y me deja perplejo la afirmación del doctor González Svatetz, responsable de la Unidad de Investigación en Nutrición, Ambiente y Cáncer del Instituto Catalán de Oncología : "... Si el nivel de vitaminas es normal y se aumenta su consumo, estas en lugar de comportarse como tales, empiezan a comportarse como oxidantes" . Si esto fuera así entonces serían una ayuda para la quimioterapia, no un impedimento.
El día 13 de enero de 2013 se ha publicado en Nature Cell Biology un trabajo sobre la regeneración de la cola en los renacualos en que tienen gran importancia los oxidantes.
El equipo del que es responsable el profesor Enrique Amaya encontró que la regeneración de la cola de los renacuajos se asocia con un aumento moderado de ROS. Cuando limitaron la producción de Ros por medios quimicos incluido un antioxidante o bloqueando un gen productor de Ros la regeneración de la cola se detuvo.
Enrique Amaya dice: "Más a corto plazo podremos experimentar en la regeneración de la piel y órganos humanos".
El metabolismo de los anfibios es muy diferente al de los mamíferos, sin embargo, el año pasado se descubrió que un mamífero, el ratón espinoso puede regenerar toda su piel y especialmente la de las orejas sin dejar cicatrices.
Me surge una duda: si la cola de los renacuajos necesita un cierto nivel de oxidantes y sin embargo debe estar multiplicando rápidamente sus células, esto aparentemente contradice la opinión de Watson que dice que durante la replicación del ADN el nivel de antioxidantes debe ser alto para evitar daños al ADN.
La regulación de oxidantes y antioxidantes debe de ser muy precisa y compleja.
Por ejemplo, se ha comprobado en animales que inyectando vitamina C por vía intravenosa genera H2O2 que destruye las células cancerosas de manera selectiva. En este caso la acción de la vitamina antioxidante es oxidante.
Pensando en la regeneración de los tejidos , la vitamina C podría ser una opción, lo difícil sería regular la cantidad correcta.
Bibliografía
1- http://sociedad.elpais.com/sociedad/2013/01/09/actualidad/1357730096_264678.html
2- http://www.nature.com/ncb/journal/v15/n2/full/ncb2659.html
3-Amputation-induced reactive oxygen species are required for successful Xenopus tadpole tail regeneration
Hola,
ResponderEliminarLo que me maravilla es la capacidad que existe entre la misma comunidad científica de contradecirse, y la cantidad de ellos que poseen aparentes certezas que no tienen fundamento a la luz de datos contradictorios como los que tú has mostrado en el blog. cada uno visualiza una parte del elefante y pocos parecen capaces bien de alejarse de su especialidad para observar un cuadro más general, bien de comprender hasta qué punto no poseen todos los datos.
Esa es la razón por la cual hace mucho que dejé de pensar en antioxidantes, porque el tema está demasiado crudo como para poder tomar decisiones con criterio.
La opinión del doctor González no me sorprende en absoluto, en realidad es lo habitual.
Un saludo
Alfonso
El tema de los antioxidantes y oxidantes es complejo, pero me parece apasionante. El descubrimiento de que la cola de los renacuajos se regenere cuando aumentan los oxidantes y se bloquee con antioxidantes, puede ser muy importante en medicina regenerativa.
EliminarEl estudio de los antioxidantes y oxidantes en oncología creo que también puede ser importante, aunque quizás se obtendrían resultados más rápidos buscando moléculas semejantes a metformina.
Watson en la conferencia que dio en Yale comentó que la metformina bloquea la fosforilación oxidativa y obliga a la célula a aumentar la tasa de glucólisis para compensar la pérdida de ATP. Las células con el p53 inactivo no pueden realizar esa conversión. Me sorprende que en este artículo no menciona esta forma de actuación de la metformina.
Hola, Julián,
ResponderEliminarAl ver este vídeo http://vimeo.com/52645372 me acordé de ti, porque por fin encuentro una relación más o menos precisa entre metabolismo y el balance de oxidantes y antioxidantes.
El estrés oxidativo o desequilbrio entre oxidantes y antioxidantes actuaría como una especie de mensajero que indicaría una ‘sobrecarga’ de energía. Eso implicaría que la célula emita señales de que ya no ‘acepta’ más y se produzca una resistencia a la insulina y una intolerancia a la glucosa.
Aquí retornaríamos a la discusión anterior y podríamos decir que, entonces, la posibilidad de que se produzca una disfunción mitocondrial al ser dañado su ADN por esos oxidantes y GMEs y, por tanto, tener un problema de respiración celular, que desencadene un cáncer, es mayor.
Y esa sería también la relación que une la mayor prevalencia de cáncer en enfermos de diabetes o resistentes a la insulina. Parece que en este caso, antioxidantes como la vitamina C, que permiten la absorción de glucosa y aumentan la eficiencia de la insulina, actuarían como protectores (pero siempre según la hipótesis de este estudio).
Faltaría por ver, claro está, qué pasaría frente a una célula tumoral ya establecida, porque en esta no hay señal de sobrecarga de energía, todo lo contrario y el papel de los antioxidantes, según esta teoría, sí sería opuesta al deseado, tal y como dice Watson.
De nuevo la discusión de oxidantes y antioxidantes y qué papel juegan en cada momento de cada enfermedad, pero esta vez relacionado con lo que realmente me interesa: el metabolismo, que es tanto como decir problemas con la glucosa y la insulina.
Y todo esto se puede deducir visionando charlas o leyendo documentos científicos de especialistas en nutrición o fisiología del deporte, además, claro está, de bioquímicos, pero generalmente no leyendo los elaborados por oncólogos oficiales, cuyos estudios genéticos o proteómicos son como procesar ecuaciones diferenciales de tercer grado para resolver sumas: datos crudos sin aplicación práctica, incapaces de resolver el problema que tratan.
Un saludo
Alfonso.
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Yo no he hecho nada en particular.
EliminarGracias por tu comentario.
Un saludo, Julián
Hola.
ResponderEliminarEn mi opinión, quizás habría que distinguir entre antioxidantes exógenos (Vitaminas betacarotenos, polifenoles, y demás) y antioxidantes endógenos, sean enzimáticos (GPX dependiente de selenio, SOD dependientes de Cu, Mn, Zn, Catalasa ...) o metabolitos como el ácido úrico.
Los niveles de antioxidantes endógenos están sometidos a control metabólico. Esto permite al organismo, si no está limitado por la disponibilidad de nutrientes, responder a cada situación controlando el nivel de radicales libres como mejor conviene.
Por el contrario, los antioxidantes exógenos "van por libre", por lo que pueden interferir el normal funcionamiento del metabolismo. También en este caso es de aplicación el dicho popular según el cual pocas cosas son más peligrosas que un tonto bien intencionado.
A estas alturas creo que hay consenso en que los radicales libres son imprescindibles para la señalización de muchas cascadas metabólicas. Como ocurre con cualquier otro compuesto con actividad metabólica, sus niveles tienen que estar sometidos al control del organismo. Este control sólo es posible si la defensa antioxidante se fundamenta en sustancias sintetizadas por el organismo y esto son los antioxidantes endógenos.
La cascada de señalización de la respuesta a la insulina es un ejemplo de lo delicado que resulta mantener este equilibrio: En varios pasos de esta cascada ocurren reacciones de oxidación, por lo que antioxidantes no sometidos a control impiden su normal desarrollo.
Pero un exceso de radicales libres inactiva las proteínas que intervienen en la cascada y también interfiere negativamente. En consecuencia, tanto un exceso de antioxidantes como un exceso de radicales libres aumentan la resistencia a la insulina.
Quizás sea por esto que el selenio, que no es un antioxidante sino un precursor de antioxidantes endógenos, parece estar excluido de los efectos perjudiciales observados para antoxidantes exógenos en el metaanálisis realizado por Bjelakovic en 2007 (1)
Aún así, hay que tener muy en cuenta la especie química en la que aparecen los nutrientes. Las sales inorgánicas, si bien pueden ser fuente de selenio, son prooxidantes y aportan selenio poco biodisponible.
La suplementación con selenometionina sintética aumenta los niveles sanguíneos de selenio pero sus efectos sobre la salud son contradictorios. Hay que tener en cuenta que en el centro activo de las selenoenzimas hay selenocisteína y no selenometionina.
Sin embargo, parece que la ingesta de alimentos, que de forma natural aportan selenio en todas sus formas químicas, si puede contribuir a mejorar la salud.
En resumen, me parece prudente basar el control de radicales libres en la defensa antixidante endógena.
Ismael Martínez
Gracias, Ismael por tu comentario.
EliminarMe parece muy interesante lo que cuentas.
Un saludo