Por la contundencia de la afirmación alguien podría pensar que el nivel aumentado de antioxidantes en las células metastásicas es algo probado. Sin embargo esto no es más que unas hipótesis, y como toda hipótesis necesita ser probada.
Watson aporta una serie de datos que parecen apoyarla, pero también hay otros datos y opiniones que hacen dudar que sea cierta.
Veamos algún ejemplo:
Dice Watson que el medicamento elesclomol mata las células tumorales promoviendo la generación de ROS. Cuando simultaneamente se administra la molécula antioxidante n-acetilcisteína la muerte de las células se detiene.
Leyendo el artículo al que hace referencia (1), vemos que dice lo siguiente: "En células normales se producen ROS en bajas concentraciones y por lo tanto son neutralizadas por el potente sistema antioxidante de las células. En contraste, las células cancerígenas producen elevados niveles de ROS debido a su incrementada actividad metabólica, resultando en un estado de estres oxidativo crónico". Aunque se refiere a aumento de ROS, no de antioxidantes, no parece cuadrar mucho con la idea de Watson de que las células metastásicas son ricas en antioxidantes. Quizás los antioxidantes aumenten para compensar los niveles aumentados de ROS con lo que las células tumorales serían ricas en oxidantes y antioxidantes.
Leemos otro trabajo (2) que añade más confusión al tema. El estudio se ha hecho en gliobastoma y dice:
"Cuando una célula empieza a ser tumoral comienza respondiendo a un nivel incrementado de ROS con una rápida respuesta antioxidante. ....Una vez ha tenido lugar la transformación , la célula reduce drásticamente la generación de ROS y la respuesta antioxidante".
Lo que comenta Watson en los dos parrafos siguientes si parece apoyar su idea:
"La producción de antioxidantes endógenos es controlada por el factor de transcripción Nrf2 , que a su vez es activado por los genes promotores del desarrollo y la división celular RAS, RAF y MYC. Esto tiene sentido porque queremos que los antioxidantes estén presentes cuando el ADN se replica.
Watson cita el descubrimiento de la piperlongumina como un probable producto anticancerígeno. Se obtiene de la pimienta larga (Piper longum) que se utiliza como especia en el sur de la India y en el sureste de Asia.Su modo de acción parece apoyar su hipótesis.Según parece actúa uniéndose a sitios activos de antioxidantes endógenos con lo cual hace que aumente el nivel de ROS hasta alcanzar un nivel que provoca la muerte celular. Lo sorprendente es que parece no afectar a las células sanas.
El enigma de las crucíferas
Las crucíferas son una familia de plantas caracterizadas por tener unos compuestos azufrados llamados glucosinolatos. Estos se transforman por hidrólisis en compuestos activos: isotiocianatos e indol-3-carbinol (I3C). El I3C forma compuestos ácidos condensados en el estómago, uno de los cuales es el diindolilmetano (DIM).
Un alto consumo de crucíferas se ha asociado con menores riesgos de cáncer, sobre todo de colón y de pulmón. Existe creciente evidencia de que las diferencias genéticas en humanos pueden influir en el riesgo de cáncer de los que ingieren crucíferas. Hay una familia de enzimas llamadas glutation-s-transferasas (GST) que se encargan de metabolizar (transformar) una serie de compuestos, entre ellos isotiocianatos y carcinógenos en otros que se pueden eliminar por el cuerpo más fácilmente. Las personas que tienen un nivel bajo de estas enzimas son las que más se benefician del consumo de crucíferas ya que sus compuestos activos se eliminan más lentamente y realizan una labor de detoxificación de carcinógenos (3).
La mayoría de las crucíferas comestibles forman parte del género Brassica . Entre ellas tenemos el brécol. la col, la coliflor, las coles de bruselas, los grelos, etc.
Hace unos años leí una información del Instituto Linus Pauling que decía que el indol 3 carbinol (I3C) inhibía el desarrolo del cáncer en animales cuando se daba antes o al mismo tiempo que un carcinógeno, sin embargo en algunos casos favorecía el desarrollo del cáncer cuando se daba después del carcinógeno.
Dado estos resultados algunos científicos aconsejaban no tomar suplementos de I3C o DIM hasta que no se entendieran mejor sus posibles riesgos y beneficios.
Al leer el primer comentario sobre este artículo pensamos que estaba clara la explicación. Al principio el I3C actuaba como un antioxidante que prevenia el cáncer y cuando ya estaba iniciado el cancer, en algunos casos lo favorecía. Sin embargo la cosa no está tan clara .
Watson dice que el diindolinmetano (DIM) inhibe la fosforilación oxidativa lo que produce más cantidad de ROS que inducen la eliminación de células dañadas.
Esto no parece casar bien con lo observado con el I3C.
Leemos otro trabajo (2) que añade más confusión al tema. El estudio se ha hecho en gliobastoma y dice:
"Cuando una célula empieza a ser tumoral comienza respondiendo a un nivel incrementado de ROS con una rápida respuesta antioxidante. ....Una vez ha tenido lugar la transformación , la célula reduce drásticamente la generación de ROS y la respuesta antioxidante".
Lo que comenta Watson en los dos parrafos siguientes si parece apoyar su idea:
"La producción de antioxidantes endógenos es controlada por el factor de transcripción Nrf2 , que a su vez es activado por los genes promotores del desarrollo y la división celular RAS, RAF y MYC. Esto tiene sentido porque queremos que los antioxidantes estén presentes cuando el ADN se replica.
El hecho de que las células del cáncer impulsadas por RAS y MYC estén entre las más difíciles de tratar puede ser debido a menudo a su alto nivel de antioxidantes que destruyen ROS. Es sumamente importante saber qué otras moleculas activan Nrf2. Durante el ciclo de la levadura y probablemente de la mayoría de los organismos la fosforilación oxidativa está claramente separada en el tiempo de la síntesis de ADN ".
RAS
RAF .........activan ------Nrf2....controla ------- antioxidantes endógenos
MIC
Otros
La fosforilación oxidativa es la última etapa de un proceso metabólico que tiene lugar en las mitocondrias y que genera ATP a partir de nutrientes.
La piperlongumina
RAS
RAF .........activan ------Nrf2....controla ------- antioxidantes endógenos
MIC
Otros
La fosforilación oxidativa es la última etapa de un proceso metabólico que tiene lugar en las mitocondrias y que genera ATP a partir de nutrientes.
La piperlongumina
El enigma de las crucíferas
Las crucíferas son una familia de plantas caracterizadas por tener unos compuestos azufrados llamados glucosinolatos. Estos se transforman por hidrólisis en compuestos activos: isotiocianatos e indol-3-carbinol (I3C). El I3C forma compuestos ácidos condensados en el estómago, uno de los cuales es el diindolilmetano (DIM).
Un alto consumo de crucíferas se ha asociado con menores riesgos de cáncer, sobre todo de colón y de pulmón. Existe creciente evidencia de que las diferencias genéticas en humanos pueden influir en el riesgo de cáncer de los que ingieren crucíferas. Hay una familia de enzimas llamadas glutation-s-transferasas (GST) que se encargan de metabolizar (transformar) una serie de compuestos, entre ellos isotiocianatos y carcinógenos en otros que se pueden eliminar por el cuerpo más fácilmente. Las personas que tienen un nivel bajo de estas enzimas son las que más se benefician del consumo de crucíferas ya que sus compuestos activos se eliminan más lentamente y realizan una labor de detoxificación de carcinógenos (3).
La mayoría de las crucíferas comestibles forman parte del género Brassica . Entre ellas tenemos el brécol. la col, la coliflor, las coles de bruselas, los grelos, etc.
Hace unos años leí una información del Instituto Linus Pauling que decía que el indol 3 carbinol (I3C) inhibía el desarrolo del cáncer en animales cuando se daba antes o al mismo tiempo que un carcinógeno, sin embargo en algunos casos favorecía el desarrollo del cáncer cuando se daba después del carcinógeno.
Dado estos resultados algunos científicos aconsejaban no tomar suplementos de I3C o DIM hasta que no se entendieran mejor sus posibles riesgos y beneficios.
Al leer el primer comentario sobre este artículo pensamos que estaba clara la explicación. Al principio el I3C actuaba como un antioxidante que prevenia el cáncer y cuando ya estaba iniciado el cancer, en algunos casos lo favorecía. Sin embargo la cosa no está tan clara .
Watson dice que el diindolinmetano (DIM) inhibe la fosforilación oxidativa lo que produce más cantidad de ROS que inducen la eliminación de células dañadas.
Esto no parece casar bien con lo observado con el I3C.
Además del I3c y del DIM se han encontrado otros compuestos destacados como el fenilisotiocianato (PEITC) que bloquea la angiogenesis en los tumores (4). La angiogénesis es la creación de nuevos vasos sanguíneos por parte de los tumores para poder abastecerse de nutrientes. Los sulfurafanos, un grupo de isotiocianatos, inhiben una familia de enzimas llamadas histonas deacetilasas. Al hacerlo logran que genes supresores de tumores que estaban silenciados vuelvan a activarse (5).
Ni las guías dietéticas americanas, ni el NCI u otros organismos oficiales han establecido una recomendación para el consumo de crucíferas. El Instituto Linus Pauling basándose en los estudios epidemiológicos recomienda 5 raciones semanales.
Ni las guías dietéticas americanas, ni el NCI u otros organismos oficiales han establecido una recomendación para el consumo de crucíferas. El Instituto Linus Pauling basándose en los estudios epidemiológicos recomienda 5 raciones semanales.
Algunos científicos se han sentido ofendidos por las vehementes afirmaciones de Watson. Yo creo que Watson no menosprecia los logros de la terapia personalizada en el cáncer. Sería absurdo que no reconociera el valor de algo que el ha contribuido a crear. Simplemente propone un camino que considera más rápido y efectivo.
Estoy de acuerdo con lo que dice Manel Esteller: «La genética y los genomas del cáncer han revelado importantes mutaciones contra las cuales disponemos de fármacos muy efectivos y con pocos efectos secundarios. Lamentablemente solo un 25% de los tumores humanos contienen esas alteraciones. Por eso hemos de seguir investigando para ayudar a encontrar mejores tratamientos».
Si solo el 25% contienen esas alteraciones, en el mejor de los casos siguiendo con el paradigma actual solo se curarían el 25 % de los cánceres.
Dice Watson que solo después del desciframiento del genoma humano se pudo empezar a comprender la complejidad del cáncer. Esa complejidad y la cantidad de vías alternativas de las células tumorales ha hecho que lo que ha sido un logro extraordinario y parecía la solución al cáncer, no lo sea.
Si solo el 25% contienen esas alteraciones, en el mejor de los casos siguiendo con el paradigma actual solo se curarían el 25 % de los cánceres.
Dice Watson que solo después del desciframiento del genoma humano se pudo empezar a comprender la complejidad del cáncer. Esa complejidad y la cantidad de vías alternativas de las células tumorales ha hecho que lo que ha sido un logro extraordinario y parecía la solución al cáncer, no lo sea.
Lo que propone Watson es un cambio radical, pero otros muchos también lo han propuesto, aunque no con tanta repercusión, por carecer de su prestigio.
La medicina basada en la evidencia (es decir en el promedio) debería analizar la singularidad antes de recetar, sobre todo en fármacos problemáticos. De hecho ya hay empresas como Eugenomic que analizan los genes y las combinaciones de fármacos más adecuada a cada persona. La farmacología debería ser farmacogenética.
Aunque se descubriera una terapia general para el cáncer la terapia personalizada seguiría siendo válida, aunque solo fuera para calcular la cantidad de fármaco ajustada a cada persona.
Dice María Blasco refiriéndose a este artículo "Lo que hace es pedir que seamos creativos"
Yo he seguido en estas reflexiones un consejo que creo que lo dio Watson : "No tengáis miedo a equivocaros"
Bibliografía
1-2008 Elesclomol induces cancer cell apoptosis through oxidative stress. Mol. Cancer Ther. 7, 2319–2327. doi:10.1158/1535-7163.MCT-08-0298 (doi:10.1158/1535-7163.MCT-08-0298)
Abstract/FREE Full Text
2-http://lpi.oregonstate.edu/infocenter/foods/cruciferous/index.html#intro
3-http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21858071.
4-http//www.lef.org/magazine/mag2007/jun2007_sf_broccoli_01.htm?source=search&key=cauliflower-
5-ttp://www.lef.orgewsletter/2011/0614_Broccoli-Compound-Goes-After-Cancer-Cells.htm?source=search&key=cauliflower
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2-http://lpi.oregonstate.edu/infocenter/foods/cruciferous/index.html#intro
3-http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21858071.
4-http//www.lef.org/magazine/mag2007/jun2007_sf_broccoli_01.htm?source=search&key=cauliflower-
5-ttp://www.lef.orgewsletter/2011/0614_Broccoli-Compound-Goes-After-Cancer-Cells.htm?source=search&key=cauliflower
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Hola, Julián,
ResponderEliminarTe felicito por tu análisis y por la valentía de verter opiniones, fundamentadas en tus lecturas.
Pero lo que sigo sin comprender es cómo Watson soslaya la raíz del problema, en vez de seguir yéndose por las ramas: no son ramas tan frondosas como las terapias genéticas individualizadas, pero atender a oxidantes y antioxidantes sigue sin ir a la raíz, y todo parece indicar que ésta (que controla todos estos problemas tan complejos relativos a genes e interacciones entre ROS y antioxidantes), es el metabolismo tumoral.
Conocer el metabolismo tumoral nos lleva a una cascada de razonamientos donde gran parte de las discusiones resultan o bien estériles o bien son explicadas con relativa sencillez. Y sé que esta afirmación es arriesgada teniendo en cuenta todo lo que aún NO sabemos, pero lo que sí sabemos tras décadas de investigación sigue siendo inútil a excepción de unas pocas investigaciones, la más importante de las cuales (desde mi punto de vista) la hizo Otto Warburg, hace casi 90 años, y sigue siendo más válida que nunca.
Siempre pongo el mismo ejemplo: imagina que le pido a un científico experto en alfombras que limpie una y él se me pone a explicar cómo están constituidas molecularmente todas las fibrillas que componen la alfombra. Yo le repito que a mí eso no me importa, que lo que quiero es limpiar la alfombra. Él me repite que conocer las interioridades de la alfombra ayudará a limpiarla. Ese argumento puede ser válido hasta cierto punto, pero llega un momento en que, sencillamente, debe admitir que el 99,99% de lo que sabe no sirve para limpiar la alfombra, sino para ser un erudito en alfombras.
Y en esas estamos: añadiendo conocimientos que no finalizan en nada práctico sino en nuevos modelos de negocio.
El tema de los antioxidantes sí puede ser un camino a seguir, mucho mejor que el actual basado en mutaciones genéticas, pero desde luego creo que aún no es el más práctico ni mejor que el metabolismo tumoral, para acercarnos a una solución.
Saludos
Alfonso
Hola, Alfonso, aunque Watson centra su artículo en los oxidantes-antioxidantes, también toca otros temas que comento en la parte 2. Watson propone matar las células cancerosas explotando sus debilidades metabólicas y oxidativas. Una de las debilidades que comenta es que las células del cáncer son empujadas a estados glucolíticos más agresivos que las hacen especialmente vulnerables a una repentina bajada de ATP. También trata el tema de la inflamación. Hay dos temas que creo que son importantes y no trata: el sistema inmunológico y la restricción calórica.
ResponderEliminarGracias por el comentario.
Si, es cierto, se me había olvidado, es un tema interesante ese de la 'sobrecarga' glucolítica.
ResponderEliminarNo podría estar más de acuerdo con lo del sistema inmunitario y la restricción calórica.
Un saludo.
Otro asunto que creo muy importante es la supresión de la angiogénesis provocada por el fenilisotiocianato. Habría que aclarar si sus efectos secundarios son semejantes a la endostatina o son diferentes. El efecto de los sulfurafanos es extraordinario ya que pueden hacer que funcionen genes supresores silenciados.
EliminarUn saludo.
Muy interesante y con una visión diferente e innovadora de las cosas. No pertenezco a la comunidad científica y no tengo experiencia en este campo, por lo que no puedo hacerte ninguna aportación en ese sentido. Me gustaría que me aclararas una duda: me gustaría saber si, según tu criterio, una dieta abundante en crucíferas, en el caso de una persona enferma de cáncer, podría ser perjudicial. Por cierto, lo de la piperlongumina me ha parecido sorprendente. Saludos.
ResponderEliminarTengo la misma duda que tú. No conozco ningún estudio que se haya hecho en humanos con cáncer y con consumo alto de crucíferas. Si veo algo te lo comentaré.
EliminarLo correcto sería consultar con los oncólogos, aunque dudo que pudieran resolver la duda. Los oncólogos no suelen aconsejar sobre alimentación .
En estudios con ratones con cáncer de mama y tratados con sulfurafanos se vio que reducían las células madre cancerígenas . Espero que pronto se aclare la duda que me preguntas. Mientras tanto lo mejor es prudencia.
Muchas gracias.
EliminarVaya currelo que te has pegado!!!
ResponderEliminarLa parte metabólica del cáncer se me escapa por completo. Respecto a lo que comentas en la entrada número 2 de la serie, es algo habitual que diferentes compuestos presenten una actividad pro o antioxidante dependiendo de la concentración. De hecho, en algunos casos eso da lugar a defecto en algunos alimentos: por ejemplo, el nitrito sódico tiene una bien conocida actividad antioxidante, pero en ocasiones, pro formarse acúmulos o por añadir cantidades inadecuadas, provoca una oxidación excesiva de la mioglobina de la carne, dando lugar en jamones a zonas pardo-verdosas, conocidas como "quemadura del nitrito". El ascorbato tiene idénticas implicaciones (nosotros utilizamos ascorbato como prooxidante en sistemas modelo).
Saludos y gracias por la revisión
Gracias, Jorge, por la información. Lo que comentas lo aplicas a alimentos, sin embargo dentro del cuerpo no creo que esté comprobado. Con la vitamina C ha habido controversia, pero a no ser por inyección como comento yo en el artículo, por via oral no alcanzaría concentraciones muy altas. Otros antioxidantes como el selenio serían tóxicos. Si otros antioxidantes pudiesen alcanzar un nivel que fuera prooxidante, (que no lo sé), se resolvería lo que plantea Watson de que las metástasis son ricas en antioxidantes y por eso resistentes a los quimioterapia y radioterapia. Con lo cual habría que dar más cantidad de antioxidantes y no menos.
ResponderEliminarUn saludo, Julián