Los antidepresivos, los tranquilizantes y el PSA: una anécdota personal. Parte 2

Introducción

En la primera parte de este artículo comenté que había dos vías de investigación diferentes, la neurológica y la química, que condujeron respectivamente a un mejor conocimiento del sistema nervioso y al descubrimiento de los medicamentos de la mente.

En la década de 1950 ambas vías confluyen e interaccionan. Los medicamentos de la mente permiten entender mejor como funciona el sistema nervioso y este conocimiento posibilita a su vez mejorar o diseñar nuevos medicamentos.

En esta segunda parte señalo algunos hitos que condujeron al descubrimiento de los medicamentos de la mente, comento los primeros antidepresivos y tranquilizantes y continúo con mi anécdota personal.

El camino de la química

Entre los primeros logros químicos podemos considerar el dominio del fuego que permitió la cocción y transformación de los alimentos y otras sustancias. El invento de la cerámica y posteriormente del vidrio. La extracción del cobre, estaño, arsénico, oro, plata, hierro y la creación de aleaciones.

Los conceptos teóricos empezaron con los filósofos griegos (Leucipo y Demócrito y su teoría atómica), Aristóteles etc.

La alquimia basada en el experimento, dominó del siglo III a. C. hasta finales del siglo XVI.

El médico George Agrícola se interesó por los minerales como posible fuente de fármacos y en 1556 publicó De re metallica.

Robert Boyle aplicó el método científico en sus experimentos y en 1661 escribió El químico escéptico que se considera el inicio de la química científica.

En el siglo XVIII la química alcanzó su mayoría de edad con Lavoisier. Su constante desarrollo posterior condujo finalmente a la síntesis de sustancias con propiedades farmacológicas. El desarrollo de la química en relación con la farmacia y la medicina lo podemos considerar como una faceta dentro de la química general.

En este sentido, la alquimia, a partir del alquimista árabe Jabir ibn Hayyan (siglos VIII y IX) tomó dos caminos:

1-El camino mineral, que trataba de obtener la trasmutación de los metales en oro y,

2-El camino médico, que trataba de obtener la panacea universal que curara todas las enfermedades.

En esta última dirección destacaron los médicos Al Rhaces (siglos IX y X) y Avicena (siglos X y XI).

En el siglo XVI, Paracelso decía que el fin de la alquimia era producir sustancias que curaran las enfermedades. Hasta entonces la mayoría de sustancias curativas eran plantas o extractos de plantas, pero él preconizó la utilización de sustancias minerales. Utilizó el mercurio en el tratamiento de la sífilis. Sin embargo, no fue el primero, ya que en 1502 lo había utilizado Jacob Carpensic con el mismo propósito. Con Paracelso se inicia una nueva medicina y una nueva farmacia. Paracelso ya pensaba que las enfermedades de la mente se podían curar con un medicamento específico.

En 1828 el médico alemán Wöhler sintetizó urea (un compuesto orgánico) a partir de cianato de amonio dando fin a la doctrina del vitalismo que suponía la existencia de una fuerza vital en los organismos vivos. Hasta entonces se pensaba que las sustancias orgánicas no podían sintetizarse a partir de las inorgánicas.

En 1845 Kolbe sintetizó acido acético.

En la década de 1850 Berthelot sintetizó diversas sustancias orgánicas: alcohol etílico, alcohol metílico, metano, benceno y acetileno.

El mayor impulso para la síntesis de sustancias tiene un origen curioso, proviene del colonialismo británico. En la década de 1850, a menudo llegaban barcos provenientes de la India y Egipto, cargados de balas de algodón, a los puertos ingleses. Esto dio lugar al desarrollo de una gran industria textil y también a una gran necesidad de tintes.

En 1856, Perkin, de 18 años, descubrió el primer colorante sintético, la púrpura de anilina, cuando intentaba obtener quinina (la sustancia obtenida de la corteza del quino empleada para la malaria) a partir de la anilina.

Los descubrimientos de Kekulé de las formulas estructurales facilitaron mucho la creación de compuestos, no por azar, como había sido el descubrimiento de Perkin, sino de una forma deliberada, introduciendo métodos para alterar las moléculas.

Las industrias de los colorantes alcanzaron su apogeo en Alemania. Además de los colorantes, se crearon multitud de moléculas que en principio no tenían utilidad práctica: amidas, alcoholes, alcaloides, fenoles, bromuros etc.

En 1878 Paul Ehrlich empezó a utilizar colorantes para teñir tejidos animales con objeto de poderlos observar mejor al microscopio. Sorprendentemente, se dio cuenta de que las tinturas no teñían indiscriminadamente sino que tenían afinidad por determinadas estructuras, dejando otras intactas. En 1882 encontró un tinte específico para las bacterias de la tuberculosis. El desarrollo de estas observaciones le condujo finalmente a la idea de la “bala mágica” contra los microbios y al descubrimiento en 1907 del “rojo tripan” contra los tripanosomas de la enfermedad del sueño. Posteriormente hizo ensayos con distintos compuestos de arsénico hasta que en 1909 se comprobó que el compuesto 606 era eficaz contra las espiroquetas (Treponema pallidum) de la sífilis. La denominó Salvarsan (arsfenamina). Fue la primera medicina sintética que curaba una enfermedad infecciosa.

En 1883 Bernthsen sintetizó un colorante, la fenotiacina, al que en esos momentos no se le encontró utilidad terapéutica, pero que posteriormente y por medio de modificaciones dio origen a distintos medicamentos con propiedades nuevas: anhistamínicas, hipnóticas, relajantes etc. Entre estas medicinas destacan la prometacina, la dietacina y finalmente la clorpromacina, el primer medicamento de la locura, que revolucionó la psiquiatría. 

De forma simplificada vamos a destacar lo que hizo posible este descubrimiento:

- En primer lugar estaba el laboratorio Spécia, al mando del cual se encontraba Charpentier, que sintetizaba las sustancias que después eran probadas.

- Existía un problema: la medicina había resuelto dos de los inconvenientes principales de las operaciones quirúrgicas, el dolor y la infección, mediante la anestesia y la antisepsia, pero quedaba un tercero, el choque quirúrgico o anestésico. A menudo el cirujano comunicaba que la operación había sido un éxito, pero que el enfermo no había podido resistir el shock quirúrgico o el anestésico.

- Había una hipótesis que era falsa: se pensaba que el choque quirúrgico hacía que las células liberaran histamina. Se sabía que la histamina provocaba hipotensión.

- Un cirujano naval francés, Laborit, con sede en Túnez, trataba de resolver el problema haciendo combinaciones de fármacos que disminuyeran las cantidades de anestésicos, que resultaban muy tóxicos. En una de sus primeras combinaciones utilizaba el Dolosal (un morfínico de síntesis) y un antihistamínico, la prometacina, de nombre comercial Fenergal. En 1949 escribió un libro “La anestesia facilitada por los sinérgicos medicamentosos” en el que daba cuenta de sus hallazgos. Con sus combinaciones intentaba bloquear el sistema nervioso vegetativo que se consideraba el culpable de los estados de shock.

- En 1947-48 el laboratorio Spécia había sintetizado un curare, Flaxedyl, y había encargado al anestesista Pierre Hugenard que lo probara. Este había leído algunos artículos de Laborit sobre los curares y se puso en contacto con el para pedirle información. Posteriormente Laborit fue traslada a Paris y los dos empezaron a colaborar juntos.

- Los curares se utilizaban en la anestesia para relajar los músculos y disminuir la necesidad de anéstesicos. Al principio se utilizaban los curares producidos por los indios del Amazonas, que eran difíciles de conseguir y de purificar. Posteriormente se empezaron a sintetizar. Los curares los utilizaban los indios para envenenar las flechas con las que cazaban, pero no eran tóxicos por via oral. Por eso se podían comer la caza sin problemas.

Laborit sugirió a Huguenar que utilizara la dietacina (Diparcol), otra fenotiazina de Spécia que se estaba utilizando para el Parkinson.

- En 1950 Huguenard utilizó el Diparcol junto con Dolosal en una operación de nariz de una enfermera. Lo llamó coctel lítico Dip-Dol. El resultado fue extraordinario, la enfermera había estado relajada e indiferente. Comentó que había notado los martillazos y tijeretazos pero que no le había importado.

- Laborit todavía no estaba satisfecho y quería algo más fuerte. El laboratorio Spécia le facilitó el compuesto 4560 R.P. que había sido sintetizado por Charpentier en diciembre de 1950. Se comprobó que la clorpromacina (nombre comercial Largactil) potenciaba todos los analgésicos. Por ejemplo si antes se utilizaban tres inyecciones de morfina ahora era suficiente con media. Huguenard y Laborit lo consideraron un estabilizador neurovegetativo.

- Finalmente fue el psiquiatra Pierre Deniquer, ayudante del profesor Jean Delay quien se dio cuenta del papel específico del Largactil en las psicosis. Para ello lo utilizó solo y en concentraciones de 4 a 6 veces superiores a las utilizadas por Huguenard y Laborit. En 1952 Deniquer y Delay publicaron seis informes sobre más de 40 observaciones de psicosis tratadas con Largactil.

La reserpina fue el segundo neuroléptico (antipsicótico) descubierto después de la clorpromazina. Primero se extrajo de la Rauwolfia serpentina y después se produjo por síntesis. Al principio se utilizó para tratar la hipertensión hasta que Nathan S. Kline que trataba personas deprimidas en el hospital Rockland State University de Nueva York comprobó que algunas de esas personas habían sido tratadas con extractos de Rauwolfia o reserpina para la hipertensión. Hizo ensayos en psicosis y publicó sus observaciones en 1957.

Los antidepresivos.

Los antidepresivos y los tranquilizantes se utilizaron inicialmente para otros propósitos hasta que se observaron sus efectos específicos en la depresión y en la ansiedad.

En 1955 se estaba utilizando la isoniacida para tratar la tuberculosis para evitar los efectos dañinos de la estrectomicina sobre el oído y debido a la aparición de cepas resistentes. Se observó que además de sus efectos sobre la tuberculosis, las personas tratadas se encontraban eufóricas y excitadas. Otra sustancia, la iproniacida se vio que tenía efectos aún más potentes. El psiquiatra americano Nathan S. Kline la propuso para tratar la depresión. Se comercializó en 1957. Se vio que antagonizaba los efectos de otro fármaco, la reserpina.

Posteriormente se comprobó que la reserpina casi vaciaba los neurotransmisores cerebrales de conejos, ratas, ratones etc. y que la iproniacida los aumentaba. Finalmente se descubrió que la iproniacida inhibía una enzima, la monoaminoxidasa, encargada de destruir los neurotransmisores cerebrales (monoaminas). A la iproniacida y similares se les llamo IMAO (inhibidores de la monoaminoxidas). Actualmente casi no se utilizan debido al llamado “efecto del queso”. Este consiste en que el queso y muchas otras sustancias contienen tiramina que al tomarse junto con los IMAO pueden originar una grave crisis hipertensiva.

Los laboratorios R. S. Geigy de Basilea estaban intentando encontrar derivados de la prometacina, con menos efectos hipnóticos. Una de estas sustancias, la imipramina, fue probada por el medico suizo Ronald Khun, que observó que había perdido sus efectos antihistamínicos y hipnóticos y adquirido propiedades nuevas. En 1957 publicó sus hallazgos en los que afirmaba que la imipramina curaba la depresión en 3/4 a 4/5 de sus pacientes. A la imipramina y derivados se les conoce como antidepresivos tricíclicos.

El litio y la enfermedad bipolar

El médico australiano John Cade descubrió los efectos del litio en la enfermedad bipolar (antes psicosis maníaco depresiva). Publicó su descubrimiento Sales de litio en el tratamiento de la agitación psicótica en 1949 en la revista Medical Journal of Autralia.

Una muerte accidental, el escaso interés de las farmacéuticas debido a que el litio era un mineral que no se podía patentar y otras circunstancias lo hicieron caer en el olvido.

El psiquiatra danés Mogen Schou consiguió de nuevo su reconocimiento en la década de los 60. La FDA lo aprobó en 1970.

Sorprendentemente aún no se sabe bien como actúa.

Para mí, el que un oligoelemento como el litio tenga un papel tan fundamental en la enfermedad bipolar, muestra lo complejo de las enfermedades mentales, la importancia de los nutrientes y el escaso conocimiento de cómo actúan.

Los tranquilizantes

Hasta mediados de los 50 del siglo XX los únicos fármacos utilizados contra la ansiedad fueron los bromuros y barbitúricos.

El primer medicamento comercializado como ansiolítico fue el meprobamato en 1954.

La primera benzodiacepina fue el clordiacepósido que se sintetizó en 1957 y se comercializó en 1960.

Segunda visita al psiquiatra

Después de la visita al psiquiatra pasamos unos dos meses con altibajos. La nueva doctora de cabecera no encontraba los informes del psiquiatra entre un montón inmenso de papeles. ¡Yo pensaba que estábamos en la era de la informática y las comunicaciones!

¿No sería más fácil apuntar lo importante en la ficha del paciente y que todo especialista pudiera consultarla por ordenador?

Al fin, después de intentar contactar varias veces por teléfono sin resultado me acerqué al Centro de Salud Mental. Después de mucho insistir conseguí que me recibiera el psiquiatra y me indicó un plan paulatino para la sustitución del escitalopram por la venlafaxina.

La dosis de las dos últimas semanas serían :

Penúltima semana: 10 mg de escitalopram y 75 mg de venlafaxina.

Última semana: 0 de escitalopram y 150 de venlafaxina.

Empecé a tomar 75 mg de venlafaxina y me desapareció el malestar del estómago pero empecé a orinar con dificultad. Cuando fui al médico de cabecera la siguiente semana tenía que bajar el escitalopram a cero y aumentar la venlafaxina a 150 mg. Le comenté mis temores a tomar más venlafaxina, ya que si con 75 orinaba mal, con 150 a lo mejor no orinaba. Me preguntó que cuándo tenía cita con el psiquiatra. Le contesté que sólo tenía cita con la psicóloga y que intentaría por medio de ella contactar con el psiquiatra. Así lo hice y me dijo el psiquiatra que podía seguir con 10 de escitalopram y 75 de venlafaxina pero los efectos se me irían pasando y cuando me ocurriera sería mejor pasar a 150 de venlafaxina. Me sorprendió que cuando le dije los efectos que me producía me comentara que no había tenido ningún paciente con esos síntomas, cuando en el prospecto pone que es muy corriente. ¿Será que los pacientes no lo cuentan?

Con el tiempo pasé a venlafaxina 150 y mis dificultades para orinar aumentaron, lo cual unido a la visita al urólogo me hizo volver a la medicación anterior.

Segunda visita al urólogo.

Unos días antes del análisis de sangre estuve restringiendo un poco la alimentación y haciendo footing, pensando que me favorecería y me bajaría el PSA. Sorprendentemente lo tenía más alto, 4.8.

Le comenté que cuando me hice el análisis estaba tomando 10 mg de escitalopran y 0.75 mg de venlafaxina y los problemas que me causaba. Me dijo que quizá me produjeran congestión. Esperaría al próximo análisis para ver si me hacía la biopsia. En mi primera visita me había dicho que los antidepresivos y tranquilizantes que tomaba no aumentaban el PSA.

Me parecía raro que algo tan sensible como el PSA que se altera por diversos factores: alimentos, medicamentos, infecciones, enfermedades, actividad sexual etc., no fuera afectado por la congestión.

Como estaba bastante asustado consulté en internet el Vademécum de la venlafaxina y decía que podía producir prostatitis y agrandamiento de próstata. Me quedé algo más tranquilo pensando que esa podía ser la causa de la subida del PSA.

En el libro de segundo de bachillerato de mi hijo había leído una cosa curiosa: si se somete a ratas adultas a tratamiento con fenobarbital, un barbitúrico que estimula la proliferación de las células hepáticas, aumenta el tamaño del hígado. La supresión posterior del fenobarbital hace que el hígado recupere en una semana prácticamente todo su tamaño. Esto me hizo pensar si podría suceder algo parecido con la venlafaxina y la próstata.

Aunque los análisis de PSA son cada vez menos aconsejados, una subida de 0.7 en cuatro meses es muy sospechosa. En el primer análisis sólo tomaba 20 mg de paroxetina. En el segundo 10 mg de escitalopran y 0.75 mg de venlafaxina. En ambos casos tomaba también alprazolan.

En mi trabajo tenía un análisis dentro de unos días y no estaba dispuesto a esperar cuatro meses a los análisis para el urólogo. Aunque el médico de cabecera no me lo había aconsejado, empecé a dejar paulatinamente los medicamentos. Después de unos diez días sin tomarlos me hice el análisis. Tenía 4.1, con lo que me quedé más tranquilo.

Cuando empecé a escribir este artículo intenté consultar de nuevo lo que había leído en el Vademécum sobre la venlafaxina y su influencia en la prostatitis y agrandamiento de próstata pero no conseguí encontrarlo.

Aunque el resultado de mi análisis apunta hacia mi sospecha, es poco significativo y puede haber ocurrido por otras causas. Necesito hacer más pruebas.

Si alguien está tomando venlafasina, duloxetina o similares, quizás pueda aportar alguna información.

Espero tenerlo más claro en el próximo post. Deseo aclarar, para que no haya malas interpretaciones, que aunque el resultado confirmara mis sospechas, no sería ninguna prueba científica pero sí crearía una duda razonable.

Bibliografía.

SIDDHARTA, Mukherjee. El emperador de todos los males, Santillana Ediciones Generales, S.L., Madrid,2011.

http://www.librosmaravillosos.com/brevehistoriaquimica